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    2018美国获批 2019中国NDA 杨森能否靠它打个漂亮仗?

    http://www.obij.tw   2019-03-28 10:05 来源:新浪医药新闻

    前列腺癌,在美国高居男性癌症发病率前3位,在中国发病率&死亡率均排前10位,为严重影响男性生命健康的恶性肿瘤之一。

           前列腺癌,在美国高居男性癌症发病率前3位,在中国发病率&死亡率均排前10位,为严重影响男性生命健康的恶性肿瘤之一。近日,FDA已批准上市的首个治疗NM-CRPC药物阿帕鲁胺,在我国已递交NDA申请,CDE已承办,相信不久,国内将很快看到这款新药的身影!

           药物简介

           阿帕鲁胺(Apalutamide),是一?#20013;?#28608;素受体(AR)抑制剂,由强生旗下杨森研发(最初由美国加利福尼亚大学研制,2009年授权给美国Aragon,2013年8月Aragon被强生收购),曾获FDA优先审评资格,2018年2月获FDA批准上市,用于治?#21697;?#36716;移性去?#39057;?#25239;前列腺癌。该药是FDA批准的首个治疗NM-CRPC的药物,也是首个凭借无转移生存期的临床终点获批上市的抗肿瘤新药,商品名为Erleada®。

     

           注册信息

           早在2014年,该品种?#20005;?#25105;国监管部?#30424;?#20132;进口申请(临床),申报公司为Aragon,但最终审评结论为“不批准”。一年后,Aragon再次申请,最终审评结论为“批临床”。在2016-2018年之间,Aragon曾提交过补充申请。最近的注册信息即为2019-03-15的NDA承办信息。初步预计,2019年8月底,将启动审评;2020年1月,将审评完成。

           Apalutamide在我国的注册情况

           数据源:yaozh

           临床前药理毒理

           致畸、致突变

           对动物进行长期致癌性评价实验,未观察到阿帕鲁胺有潜在的致癌作用;也无基因毒性(细菌回复突变Ames试验、大鼠体内骨髓微核试验均为阴性,体内大鼠单细胞凝胶电泳试验对DNA链无损伤)。

           对生殖能力的影响

           在一项?#30452;?#32473;予雄大鼠和雄犬多次喂饲药物的毒性试验,观察到雄大鼠和雄犬前列腺和精囊萎缩,显示精子缺乏或精子量减少,精子细管退行性变性和(或)生殖系统间质细胞增生或肥大;另一项雄大鼠生育能力研究中,雄大鼠交配能力减低,生育率下降。

           药效学

           小鼠CRPC异种移植物模型,喂?#21069;?#24085;鲁胺10mg·kg-1·d-1,缩小癌细胞的增殖指数及增加细胞的凋亡率?#21069;?#24944;药10倍,可达到缩小肿瘤体积的疗效;对非去势小鼠异种移植物的增长,此?#20142;?#20063;能使肿瘤增长处于稳定状态,若?#20142;?#20026;30mg·kg-1·d-1,能达到最大应答率,使最初肿瘤的体积减小50%。给?#35272;?#38596;激素生殖器官功能?#30007;?#29356;服阿帕鲁胺10mg·kg-1·d-1,能诱导类似于组织病理学去势变化,缺乏性腺分泌功能。

           药动学

           每天1次,重复给药,?#20142;?0~480mg,为临床推荐?#20142;康?.125~2倍,达到血浆药物浓度峰值(Cmax)和AUC,其参数与?#20142;砍收?#30456;关。服用推荐?#20142;?#38463;帕鲁胺,4周后达到稳态,蓄积比均值约5倍,Cmax为6.0μg·mL-1,AUC为100μg·h·mL-1。每天血浆阿帕鲁胺浓度波动较少,Cmax与浓度谷值(Cmin)的比值为1.63。重复给药,表观清除率(CL/F)增加,可能与阿帕鲁胺自身代谢诱?#21152;?#20851;。

           临床信息

           临床试验计划

           研发公司最初计划开展:

           Ⅰ期临床10批,纳入422例;

           Ⅱ期临床25批,纳入2317例;

           Ⅲ期临床4批,纳入6229例;

           累计8968例。

           临床疗效主要观察指标

           无癌转移生存时间,时限为随访患者,直至发生癌细胞转移、死亡、失访或撤销协议,从首次发生直至?#20013;?5个月。

           临床疗效?#25105;?#35266;察指标

           ① 总生存时间;

           ② 出现症状的时间;

           ③ 开始出现化疗细胞毒性的时间;

           ④ 无疾病进展的生存时间;

           ⑤ 癌细胞转移的时间;

           ⑥ 患者在癌症患者生命质量测定量表(FACT-P)和?#20998;?#20116;维健康量表(EQ-5D)?#31034;?#35843;查评分结果的变化;

           ⑦ 患者受不良反应影响的病例数;

           ⑧ 阿帕鲁胺及ARN000308血浆浓度。

           II期(NCT01171898)举例

           选取了47例高危非转移性CRPC患者,apalutamide的给药?#20142;?#20026;240mg·d-1,?#20013;?2周。研究达到主要终点后,中位随访时间为26.9个月,89%患者的PSA下降程度超过50%,显示了良好的?#34892;?#24615;。

           III期(NCT01946204)举例

           多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床Ⅲ期试验SPARTAN(NCT01946204)中,入组1207例NM-CRPC患者,被随机分成apalutamide组(240mg·d-1,n=806)和安慰剂组(n=401)。试验结果显示,apalutamide组患者肿瘤远处转移或死亡风险降低了72%,中位无转移生存期(MFS)为40.5个月,而安慰剂组患者为16.2个月。

           知识产权信息

           FDA授予Erleada排他性保护期至2023年2月14日;专利US8802689、EP233823和CN107108507,对apalutamide及其中间体的合成路线进行了保护;US9481663为晶型专利;US9512103和JP2016014069等专利对apalutamide及相关衍生物的合成路线及临床药理分析等进行了保护。

           合成信息

           国内有课题组对阿帕鲁胺的合成进行过研究,并发表在《中国药物化学杂志》上,对其可能使用的有毒试剂、危险反应进行了分析,其图解如下。

           小结

           需要注意的是,阿帕鲁胺的光环主要集中于适应症“非转移性去?#39057;?#25239;性前列腺癌”的治疗效果,而在国内登记的CTR为“转移性前列腺癌”和“局部晚期前列腺癌研究”。另外,由上所述,安全性问题还须进一步统计研究。不过,十全十美的药物毕竟是不存在的,阿帕鲁胺如能早日在国内获批,受益者除原研公司外,更多的是我国男性前列腺癌患者。同时,国内该领域的1类新药研发团?#26377;?#26356;加努力了,原研的高速获批,已开?#23478;?#27714;我们从各个方面提速了。

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